Una investigación liderada por Joaquín Castilla, jefe de grupo del CIBERINFEC en CIC bioGUNE, ha logrado una solución para paliar la falta de modelos animales que permitan el estudio de las enfermedades priónicas esporádicas gracias al desarrollo y la caracterización de un nuevo ratón transgénico que reproduce de forma consistente el scrapie o tembladera atípica ovina. El modelo desarrolla la enfermedad espontáneamente y, además, es transmisible en el mismo modelo animal y también en modelos silvestres, destacando su capacidad de producir la enfermedad también en ovejas.
El estudio, publicado en la revista Acta Neuropathologica Communications, describe el primer modelo de laboratorio de la tembladera atípica de oveja que, por sus similitudes con las enfermedades priónicas esporádicas humanas, resulta de gran utilidad para estudiar los mecanismos que subyacen a estas o para evaluar, por ejemplo, la eficacia de terapias potenciales para combatir este tipo de encefalopatía espongiforme transmisible.
“Dada la escasez de modelos animales para el estudio de las enfermedades priónicas de origen esporádico, este estudio ofrece a toda la comunidad científica un modelo animal idóneo para mejorar la comprensión sobre esta forma de la enfermedad de causas desconocidas. La investigación facilita una nueva herramienta de estudio para las enfermedades priónicas más frecuentes en humanos y más difíciles de abordar, por ser su causa completamente desconocida y tratarse de un fenómeno muy poco frecuente en la naturaleza. Este modelo abre la posibilidad de entender los desencadenantes de la enfermedad y evaluar terapias dirigidas específicamente a evitar su aparición o a ralentizar su progresión”, señala Joaquín Castilla, profesor de investigación Ikerbasque, investigador principal de CIBERINFEC y líder del Grupo de Investigación en priones de CIC bioGUNE, que ha llevado a cabo el estudio.
Este novedoso modelo animal se aplicará al estudio de las enfermedades priónicas de origen idiopático, también conocidas como esporádicas. Al contrario que los diversos modelos desarrollados para estudiar las formas infecciosas de la enfermedad, el estudio del inicio y desarrollo de las enfermedades de tipo esporádico está muy limitado. Así, todavía se desconoce si hay algún desencadenante de la enfermedad, dónde se inicia, o cuánto tiempo pasa desde su inicio hasta que aparecen los primeros signos clínicos. Este modelo animal podría ayudar a resolver estas incógnitas. Además, dado su parecido a algunas enfermedades priónicas esporádicas humanas, también será un modelo de utilidad para mejorar su diagnóstico o probar distintas terapias en desarrollo.
“El modelo se ha desarrollado mediante el estudio in vitro de diversas proteínas del prion observadas en la naturaleza, de las que se ha evaluado su capacidad o facilidad para transformarse en la forma patogénica. De hecho, se han realizado muchos estudios en tubos de ensayo hasta llegar al modelo animal. Así, encontrar una proteína del prion con esta capacidad, mayor de la habitual, para la conversión espontánea, ha sido como buscar una aguja en un pajar”, explica Hasier Eraña, otros de los investigadores implicados en el estudio.
La investigación se ha desarrollado mediante la colaboración de varios grupos de investigación. Principalmente, el estudio ha sido impulsado y desarrollado por el Grupo de Investigación en priones del CIC bioGUNE, dirigido por Joaquín Castilla; la Unidad de Enfermedades Espongiformes del Centre de Reçerca en Sanitat Animal (CReSA-IRTA), liderada por Enric Vidal, y la Unidad de Transgénesis de la Universidad de Salamanca dirigida por Manuel Sánchez-Martín. Estos tres grupos han contado además con la colaboración de investigadores del Centro de Encefalopatías y Enfermedades Transmisibles Emergentes de la Universidad de Zaragoza, del Departamento de Sanidad Animal de NEIKER, del Istituto Superiore di Sanità de Roma, el Instituto de Investigación Biomédica CIMUS de Santiago de Compostela, del CISA-INIA de Madrid, del INRA en Francia, la Universidad Estatal de Colorado y de la Facultad de Veterinaria de la Universidad Autónoma de Barcelona.
Las encefalopatías espongiformes transmisibles, o enfermedades priónicas, que son enfermedades neurodegenerativas de progresión rápida que afectan a humanos y otros mamíferos, pueden desarrollarse por tres vías distintas.
La más conocida, debido a que fue la causa de la epidemia de las “vacas locas” en los años 90, es la vía infecciosa, en la que el agente patógeno (prion) se adquiere a través de la ingestión de tejidos de animales afectados por la enfermedad. Este patógeno consiste en una proteína abundante en las neuronas (proteína del prion celular o PrPC) que, mediante mecanismos desconocidos, sufre un cambio de estructura tridimensional o conformación. Así, se convierte en el denominado prion (o PrPSc) que muestra propiedades neurotóxicas y la capacidad de convertir otras PrPC a su misma estructura aberrante, propagando la enfermedad por el cerebro y causando neurodegeneración. Aun siendo la más conocida, esta forma infecciosa de la enfermedad, en la que el prion o PrPSc se adquiere de fuentes externas, es la más infrecuente desde la erradicación del “mal de las vacas locas”.
No obstante, siguen apareciendo las formas genética e idiopática de estas enfermedades. Las primeras, también llamadas hereditarias, se deben a mutaciones en el gen de la PrPC, que llevan a su cambio de estructura a PrPSc, iniciándose así el proceso patológico a lo largo de la vida de los individuos portadores de estas mutaciones. Las formas genéticas de la enfermedad, que incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob genética, el insomnio familiar letal y el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, suponen a día de hoy aproximadamente el 15% de las enfermedades priónicas diagnosticadas.
La forma más frecuente, con un 85% de los casos, es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica o idiopática, cuya causa es desconocida, pero se cree que ocurre mediante un cambio de estructura espontáneo e infrecuente de la PrPC, que se da entre 1 y 2 personas al año por cada millón de individuos. Siendo la más frecuente en humanos, también resulta la más difícil de estudiar, ya que su causa desconocida impide el desarrollo de modelos animales de enfermedad que lo reproduzcan fielmente. Este tipo de enfermedad esporádica también existe en animales, siendo el principal el scrapie o tembladera atípica, que afecta al ganado ovino. Tal y como sucede con la enfermedad humana, también se da en 1-5 individuos de cada millón, por lo que no resulta útil para su estudio en el laboratorio.
Artículo de referencia
Vidal, E., Sánchez-Martín, M.A., Eraña, H. et al. Bona fide atypical scrapie faithfully reproduced for the first time in a rodent model. acta neuropathol commun 10, 179 (2022). https://doi.org/10.1186/s40478-022-01477-7
